Будучи органической частью Подолья, Буша связана с важнейшими этапами истории края.
Уже начиная из каменного века, в районе Буши проживали люди, которые занимались сбором растительной пищи и охотой. В приднестровских селах Суботовка, Лядова, Нагоряны, Озаринцы, Ярышев, (в непосредственной близости к Буше) археологи открыли следы стоянок позднего палеолита (40-13 тысяч лет назад), жители которых занимались охотой на мамонта, оленя и других животных.

Новый каменный век (VI-V тысячелетие до н.э.), а также эпоха меди (IV-III тысячелетия до н.э.) представлены в Подольском Приднестровье целым рядом археологических памяток буго-днестровской и трипольской культур. На территории Буши и ее окраинах зафиксированы остатки нескольких трипольских поселений. Эти памятки оставлены давним местным земледельческим населением, которое знало уже и пахотное земледелие. Землю племена трипольской культуры вспахивали при помощи деревянного рала и парной упряжки большого рогатого скота. Они культивировали два вида пшеницы - мягкую и твердую, ячмень, просо, бобовые. Население разводило большой рогатый скот, овец, свиней, коней и т.п.

Трипольские племена уже перешли от матриархата к патриархату. В материалах трипольских поселений Среднего Поднестровья и, в частности - Буши, - прослеживается и своеобразное развитие духовной культуры населения IV-III тысячелетий до н.э. Речь идет, прежде всего, о специфической системе орнаментов, которые присутствуют на глиняной трипольской расписной посуде. Зарождение и развитие рисованной керамики, как комплекса сложных и разнообразных идеологических представлений, было чрезвычайно важным историко-культурным событием для населения Приднестровского Подолья. Трипольский орнамент довольно разнообразен и сложен. Для его смысловой дешифровки ученые привлекают этнографические материалы. Выясняется, что и в современном народном искусстве имеется немало элементов, которые зародились в трипольскую эпоху.

Вблизи Буши выявлены остатки культурного слоя поздней бронзы (конец II тысячелетия до н.э.) и раннего железного века (начало и середина І тысячелетия до н.э.) в урочище Причепиловка. Здесь при земляных роботах найдены обломки керамической посуды поздней бронзы и раннего железного периода, а также бронзовый втульчастый топор-кельт. Указанные находки свидетельствуют об экономических и культурных связях местного населения с регионом Закарпатья и Центральной Европы.

В Буше открыто несколько черняховских поселений ІІІ-І ст. н.э. Наиболее характерные из них прослежены вблизи Слободы Бушанской на юго-восточном склоне первой террасы левого берега р. Мурафы. Кроме типичной керамики здесь выявлена глиняная обмазка с отражениями деревянных конструкций стен домов, пережженный камень, а также обломки круглых каменных ротационных жернов для перемалывания зерна на муку.

Отметим и влияние на местное земледельческое население пришлых из Причерноморья сарматских племен. Так, в последние годы экспедицией Винницкого областного краеведческого музея открыты богатые сарматские захоронения в курганах у сел Пороги и Севериновка Ямпольского района. Возможно, что и в семантике рельефа скального храма в Буше именно в связи с приходом сармат отражены зооморфные изображения, так характерные для сарматского прикладного искусства.

В XII-XIII ст. Буша и окружающие земли Среднего Поднестровья входили в состав Галицко-Волынского княжества. По народным пересказам при слиянии Буши и Мурафы существовал древнерусский город Краснополь, разрушенный монголо-татарами в середине XIII ст. Хотя Галичско-Волынское княжество и вынуждено было в 1246 г. признать зависимость от Золотой Орды, но и после этого Данил Романович вместе со всем населением Приднестровья не прекращал борьбу против захватчиков.

Как и в других землях Руси, на Подолье в XIV ст. продолжала существовать унаследованная от Древнерусского государства волостная система административно-территориального деления. В последней четверти XIV ст. в Подольском княжестве возникает новая административно-территориальная единица - уезд, который объединял по несколько волостей или округ. Как свидетельствуют ярлыки крымских ханов. Подольская земля 90-х годов XIV ст. делилась на три больших округа: Каменецкиий, Брацлавский и Сокальский. В грамоте Владислава-Ягайла 1395 г. названы такие подольские замки: Каменец, Смотрич, Чорвоноград, Скала, Бакота, Меджибож, Винница и Теребовля. Они выступали в значении центров отдельных округ, а также оборонительных форпостов, которые защищали от частых нападений татар.

С 1393 г. Подольская земля, за исключением Брацлавского и Винницкого уездов, переходит под верховную юрисдикцию польского короля Ягайлы. А Брацлавский и Винницкий уезды оказались под юрисдикцией великого князя литовского Витовта. Он распоряжался распределением земель на территории уездов, раздачей ее, вместе с крестьянами, боярам и монастырям. Он собирал таможенную пошлину в свою торговую казну, возглавлял и укреплял оборону края. Витовту удалось, пользуясь династической борьбой в Золотой Орде, расширить владения Литовского княжества вплоть до побережья Черного моря. Татарские феодалы Крыма, в результате походов 1397-1398 гг. Витовта в Крым, попали в вассальную зависимость от Литвы. Южные рубежи между Днестром и Днепром были укреплены рядом замков, которые стали ячейками крестьянской колонизации малоосвоенных территорий.

После Люблянской унии Брацлавщина, вместе с Киевским воеводством, была присоединена к Польше. Этот акт обусловил резкую экспансию на украинские земли польских светских и духовных феодалов, к которым присоединились и магнаты из Волыни. Доминирующее положение среди тогдашних магнатов Подолья занимали Бучанские, Замойские, Калиновские, Конецпольские, Острожские и др. Именно на это время приходится формирование города Буши на базе предшествующих и современному ей поселений. Из завещания Гринея Бушинського и его жены Богданы своим сынам в 1580 г. становится очевидно, что половина земель Буши находилась в собственности Бушинских, а половина - принадлежала коронному подканцлеру, польскому магнату Я. Замойскому. Именно Замойские с конца XVI ст. скупают имения в Поднестровье.

Возрастание численности жителей на Брацлавщине в начале XVII ст. объясняется еще и значительным притоком населения, которое, находясь под постоянной угрозой татарских наскоков, искало приюта преимущественно в границах укреплений. Поэтому закономерным выглядит в начале XVII ст. возрастание численности жителей Буши и перерастание ее в город. Имея в 1629 г. 360 дымарей (около 2,2 тысяч жителей), Буша превращается в один из значительных городов Поднестровья, уступая лишь Черновцам, Шаргороду, Могилеву, Томашполю и, возможно, - Ямполю, имевших от 400 до 900 дымарей.

На освобожденной от польських властей территории Подолья до конца 1648 г. образуются Брацлавский, Винницкий и Подольский полки, как военно-административные единицы украинского государства, которое интенсивно формировалось. Буша, была пограничным городом Брацлавского полка.